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临床药学

新型免疫检查点抑制剂:用于黑色素瘤的PD-1/PD-L1阻断剂

发布时间:2015-05-20 来源:医生社区 作者:慕容芩 浏览量:568

目的:据报道,阻断细胞程序性死亡(programmed cell death, PD)-1蛋白与其配体之一PD-L1之间的相互作用可产生令人印象深刻的抗肿瘤效应。针对这一通路的疗法目前正在进行临床试验。Pembrolizumab和nivolumab是检查点抑制剂中抗PD-1通路家族的第一组获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)快速审批的药物,用于经易普利单抗治疗无效的黑色素瘤。与达卡巴嗪相比,Nivolumab可改善未经治疗的野生型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf原癌基因BRAF阳性黑色素瘤患者的总存活率。尽管黑色素瘤治疗方面的数据已经极为成熟,与此同时,FDA批准nivolumab用于鳞状细胞肺癌,并将免疫检查点抑制剂命名为治疗其他癌症的突破性治疗:nivolumab,一种抗PD-1单克隆抗体,用于霍奇金淋巴瘤;MPDL-3280A,一种抗PD-L1单克隆抗体,用于膀胱癌和非小细胞肺癌。本文对论及PD-1和PD-L1阻断剂的文献进行了回顾,重点关注于已发布的纳入黑色素瘤患者的临床研究。

方法:检索PubMed,查找有关黑色素瘤PD-1/PD-L1靶向性治疗的临床研究。考虑到有关这一主题已发表的临床试验数量有限,本综述对当前clinicaltrial.gov网站上的临床试验的数据以及发表于2014年美国临床肿瘤学会年会文摘中的数据也进行了回顾。

结果:据报道,抗PD-1和抗PD-L1制剂对包括黑色素瘤在内的一些恶性肿瘤有令人印象深刻的抗肿瘤效应。这些制剂在未经选择的黑色素瘤患者中的临床活性最大。肿瘤表达PD-L1,是预测对免疫检查点阻断剂反应的提示性生物标志物,但这一标志物的预测性并不充足。然而,如果肿瘤PD-L1表达很少或不表达,则其不太可能对PD-1通路阻断剂产生反应。PD-1阻断剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原(cytotoxic T-lymphocyte antigen, CTLA)-4阻断剂这两类检查点阻断剂联合治疗,似乎可提高对单一检查点阻断剂几乎无反应的患者对治疗的反应率。与此前的免疫疗法(如白介素2、CTLA-4阻断剂)相比,PD-1阻断剂的毒性更小。某些不良事件严重且可能威胁生命,但通过密切监测和适当的处置,大多数不良事件可以预防或逆转。

启示:这一免疫检查点抑制剂家族不仅有利于转移性黑色素瘤患者,而且有利于既往对其他治疗无反应的其他类型肿瘤患者。虽然只有部分患者对单一阻断剂治疗有反应,但据有关检查点抑制剂联合治疗的初期临床试验报道,联合用药可提高患者对治疗的反应率。尽管联合用药增加了免疫相关性不良事件,但这似乎不失为提高治疗反应率的一种有效手段。随着这些治疗方法用于临床,为了使其临床效果最大化,有关免疫检查点阻断剂伴发的免疫相关性不良事件的识别和处置的培训将至关重要。

原文出处:Clinical Therapeutics, 1 April 2015, Vol.37(4):764–782.


备注:

pembrolizumab:是一种选择性、人源化抗PD-1单克隆抗体,旨在阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用,以重新激活抗肿瘤免疫。主要用于接受ipilimumab(易普利单抗)治疗后的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗,剂量为2mg/kg,每3周1次。

ipilimumab(易普利单抗):用于治疗无法切除的或转移性黑色素瘤。推荐剂量为3mg/kg/次,静脉滴注时间为90分钟,每3周1次,共4次。本药与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)结合,阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86间的相互结合,增加T细胞的激活和增殖。在黑色素瘤患者中本药的作用机制为间接的,可能为T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

dacarbazine(达卡巴嗪):用于治疗黑色素瘤、软组织肿瘤、恶性淋巴瘤等。本药为嘌呤生物合成的中间体,为一种烷化剂类抗肿瘤药。具有细胞周期非特异性,但主要作用于G2期细胞。本药在体内转化为单甲基化合物后具有直接细胞毒性作用,可抑制嘌呤、RNA和蛋白质的合成,也可影响DNA的合成。

文章作者:慕容芩

编辑:辛荌

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清风明月于2015-05-20 11:57 评论说:
联合用药可提高患者对治疗的反应率。